Pacifiku proslul hloubkovými nálety na japonská plavidla, sloužil jako transportní letoun a dokonce plnil – se 75milimetrovým kanonem – roli létajícího dělostřelectva, používal se i jako noční stíhací letoun. O jeho kvalitách svědčí, že v některých zemích létal ještě několik desetiletí po skončení druhé světové války. B-25 Mitchell bojoval na všech bojištích druhé světové války a do dějin se zapsal už svojí první významnější akcí, kterou byl proslavený nálet na Tokio.